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Sherlock Holmes siempre ha sido el tipo más listo de la habitación… hasta ahora. El Profesor Moriarty, un genio del crimen, hace acto de aparición, y no sólo es el símil intelectual de Holmes, pero su capacidad para el mal, junto con una falta total de conciencia, en realidad puede darle una ventaja sobre el reconocido detective. Cuando encuentran muerto al príncipe heredero de Austria, la evidencia, según lo interpretado por el Inspector Lestrade, apunta al suicidio. Pero Sherlock Holmes deduce que el príncipe ha sido víctima de un asesinato, un crimen que sólo es una pieza de un rompecabezas mucho más grande y portentoso diseñado por Moriarty. Mezclando los negocios con el placer, las pistas conducen a Holmes a un club de caballeros donde él y su hermano, Mycroft Holmes brindan por la despedida de soltero del Dr. Watson.

El Doctor Josef Mengele, conocido miembro del partido nazi alemán, se refugia en Brasil tras la caída del III Reich. Allí consigue la colaboración de un grupo de jóvenes militantes nazis para continuar sus aberrantes experimentos. El americano Barry Kohler se pone en contacto con Ezra Liebermann, un cazador de nazis, cuyas investigaciones lo llevarán a descubrir el escalofriante plan de Mengele.

Años cuarenta. La II Guerra Mundial se encuentra en pleno apogeo. En medio del ambiente crispado, el detective Paul Soames (John Cusak, 'El enigma del cuervo'), llega a la ciudad de Shangai para aclarar la muerte de su mejor amigo, pero sin darse cuenta acaba atrapado en una peligrosa conspiración. Perseguido por un agente del servicio secreto japonés, Tanaka (Ken Watanabe, 'Origen'), sus sospechas se centran en un capo de la mafia local, el carismático Anthony Lang-Ting (Chow Yun-Fat, 'The Killer') y en su bella esposa, Anna (Gong Li, 'La maldición de la flor dorada'), con la que se verá envuelto en un peligroso romance. Ambos deberán resolver el crimen y huir de la ciudad antes de que descubran su secreto.