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Los Drs. Venkman, Stantz y Epengler, son tres doctores en parapsicología que se quedan sin empleo tras quedar excluidos de una beca universitaria de investigación. Entonces deciden formar la empresa "Los Cazafantasmas", dedicada a limpiar Nueva York de ectoplasmas. El aumento repentino de apariciones espectrales en la Gran Manzana será el presagio de la llegada de un peligroso y poderoso demonio.

En los bosques del noroeste americano vive un niño indio llamado Kenai, cuya vida sufre un giro inesperado cuando los Grandes Espíritus lo transforman en un oso, el animal que más odia. Kenai se hace amigo de un osezno llamado Koda y se propone recuperar su forma humana. Mientras, su hermano (que no sabe que Kenai es ahora un oso) lo persigue para cumplir una misión de venganza en la que está en juego el honor familiar.

Han pasado cinco años desde que los Cazafantasmas entraron por última vez en acción. El doctor Peter Venkman, notable parapsicólogo de persuasivos encantos, ha quedado relegado a maestro de ceremonias de un programa de televisión donde se discuten fenómenos psíquicos. Ray Stantz y su colega Winston Zeddemore se ganan la vida entreteniendo a niños en fiestas infantiles, y el mago tecnológico Egon Spengler continúa sus investigaciones sobre los efectos de las emociones humanas en el campo de energía psicomagnética. La relación de Dana Barrett con Venkman se disolvió; ella se casó con otro hombre y tuvo un hijo, pero el matrimonio fracasó. Ahora Dana vive sola en Nueva York, criando a Oscar, su bebé de ocho meses, y trabajando como restauradora de cuadros en el Museo de arte de Manhattan, junto a un excéntrico experto en pinturas del periodo romántico, Janosz Poha. Todo parece normal hasta que el cochecito de Oscar rueda por sí solo y se mete entre el peligroso tráfico de la ciudad.

La trama se centra de nuevo en Kenai (que había sido transformado en oso durante la primera parte) y sus aventuras en la pintoresca costa del Pacífico Norte al final de la Edad de Hielo. Kenai sueña repetidamente con su anterior vida como humano, cuando era niño y su mejor amiga era Nita, la hija del jefe de la tribu. Ahora ambos revivirán este pasado común cuando se ven obligados a embarcarse en una peligrosa aventura.

Wayne Szalinski es un científico e inventor que desarrolla una máquina que permite encoger el tamaño de los objetos. Una pelota de béisbol activa accidentalmente la máquina sobre sus hijos, que vivirán una auténtica aventura intentando atravesar el césped del jardín hasta la casa, convertido ahora en una auténtica "jungla" para ellos.

Seymour, un joven dependiente de una floristería, está enamorado de su compañera Audrie, pero ella sale con un sádico dentista. Un día, justo después de un extraño eclipse, compra una pequeña planta, a la que bautiza como Audrie II. La planta comenzará a moverse e incluso a hablar con Seymour, de forma que se convierte en una atracción para la ciudad. Poco pueden imaginar todos que realmente es un ser abominable, que Seymour casualmente ha descubierto que se alimenta de sangre humana.

El chiflado profesor Wayne Szalinski y su increíble máquina vuelven a las andadas. Si no fue suficiente encoger a sus hijos, ahora se encoge a sí mismo, a su hermano y a las mujeres de ambos. Todos vivirán divertidas aventuras intentando recuperar su aspecto normal, como por ejemplo: una carrera en coches de juguetes o un viaje en una pompa de jabón.

Una vez devuelto el tamaño normal a sus hijos, el despistado científico Wayne Szalinski (Rick Moranis) reanuda sus investigaciones, pero en el sentido inverso: experimenta con un rayo capaz de aumentar el tamaño de las moléculas. Pero, de nuevo el pequeño Adam, un niño que tan sólo pretende jugar, interfiere catastróficamente en su trabajo.