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Manhattan, Nueva York. Después de casi treinta años sin saber de ellos, los fantasmas y demonios se han vuelto a escapar de los infiernos para destruir la ciudad. Esta vez un nuevo equipo de Cazafantasmas, formado por un grupo de cuatro mujeres, está dispuesto a terminar con cualquier amenaza espectral.

Los Drs. Venkman, Stantz y Epengler, son tres doctores en parapsicología que se quedan sin empleo tras quedar excluidos de una beca universitaria de investigación. Entonces deciden formar la empresa "Los Cazafantasmas", dedicada a limpiar Nueva York de ectoplasmas. El aumento repentino de apariciones espectrales en la Gran Manzana será el presagio de la llegada de un peligroso y poderoso demonio.

Han pasado cinco años desde que los Cazafantasmas entraron por última vez en acción. El doctor Peter Venkman, notable parapsicólogo de persuasivos encantos, ha quedado relegado a maestro de ceremonias de un programa de televisión donde se discuten fenómenos psíquicos. Ray Stantz y su colega Winston Zeddemore se ganan la vida entreteniendo a niños en fiestas infantiles, y el mago tecnológico Egon Spengler continúa sus investigaciones sobre los efectos de las emociones humanas en el campo de energía psicomagnética. La relación de Dana Barrett con Venkman se disolvió; ella se casó con otro hombre y tuvo un hijo, pero el matrimonio fracasó. Ahora Dana vive sola en Nueva York, criando a Oscar, su bebé de ocho meses, y trabajando como restauradora de cuadros en el Museo de arte de Manhattan, junto a un excéntrico experto en pinturas del periodo romántico, Janosz Poha. Todo parece normal hasta que el cochecito de Oscar rueda por sí solo y se mete entre el peligroso tráfico de la ciudad.

La señora Crittenden contrata al doctor Harvey, para que libere la mansión de Whipstaff de los cuatro fantasmas que la habitan. Látigo, Tufo y Gordy no toleran a los mortales dentro de la casa y tienen un sentido del humor tan negro que ahuyenta a los más atrevidos. Su sobrino Casper, en cambio, es un joven amistoso que está harto de sus tíos. Harvey se presenta en la mansión con su hija Kat, una soñadora adolescente. Ella y Casper simpatizan inmediatamente, a pesar de que ambos tienen problemas para relacionarse. De Casper huye todo el mundo porque es un fantasma, y de Kat, en cuanto se enteran de la profesión de su padre. El fantasma y la joven son dos almas gemelas que entran en continuo conflicto con sus respectivos parientes por cualquier cosa.