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Durante una Nochevieja, en un hotel de Los Ángeles, un botones es continuamente solicitado por los ocupantes de cuatro habitaciones. En una de ellas se han reunido unas brujas, en otra un hombre apunta con un revólver a su mujer, que está atada a la cama, en la tercera un gángster y su mujer le piden que cuide a sus hijos y en la cuarta dos hombres realizan una arriesgada apuesta.

Basada en la obra de Brian Burrough "Public Enemies: America's Greatest Crime Wave and the Birth of the FBI, 1933-43". Narra la historia de Melvin Purvis (Christian Bale), el agente del FBI que en los años treinta dirigió la búsqueda del legendario atracador de bancos John Dillinger (Johnny Depp) y su banda.

La película se centra en un temerario mensajero, que es perseguido a través de todo el país por la policía y criminales rivales, mientras lleva un maletín a una destacada figura del mundo criminal que no debe ser encontrada.

Un veterano policía llamado Eddie Dugan (Richard Gere) se encuentra en la última etapa de su carrera, muy quemado por los años de servicio y a una semana vista de comenzar su jubilación y retirarse a pescar a una cabaña en Connecticut. Por otro lado, el oficial de estupefacientes Sal Procida (Ethan Hawke) tiene claro que no hay ninguna línea que no cruzara para proporcionar a su mujer y sus siete hijos una vida estable y en paz. La tercera parte en discordia es Clarence "Tango" Butler (Don Cheadle), un policía que siempre se ha rodeado de hombres leales y que tiene una “relación especial” con Caz (Wesley Snipes), uno de los narcotraficantes más infames de Brooklyn que en esos momentos se encuentra en prisión.