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Sidney Prescott, una adolescente de la pequeña comunidad de Woodsboro, se convierte en el objetivo de un misterioso asesino en serie. Una reportera de un canal de noticias, Gale Weathers, que cubrió el asesinato un año atrás de la madre de Sidney, cubre ahora estos asesinatos, además ha escrito un libro en el que defiende al supuesto asesino de Maureen, Cotton Weary, que va a ir a la cámara de gas, alegando que cayó en una trampa, lo que hace reavivar la polémica. Los crímenes dejan de ser aislados y continúan los asesinatos. Ahora Sidney, su novio y sus amigos están en peligro, ya que el asesino quiere revivir lo sucedido un año atrás con Maureen Prescott, pero esta vez con su hija.

Mientras los afectados por un extraño virus se convierten en un ejército de agresores enloquecidos, Cherry, una bailarina de striptease lisiada, y su ex-novio Wray dirigen un espontáneo equipo de guerreros, adentrándose en la noche hacia un destino que dejará millones de afectados, infinidad de muertos y unos cuantos afortunados supervivientes que lucharán por encontrar el último rincón seguro en el mundo.

En una pequeña localidad de Colorado desaparecen misteriosamente una noche la práctica totalidad de sus 700 habitantes. Tan sólo sobreviven un experto en epidemias históricas, dos hermanas y el sheriff. Al comenzar a investigar el caso, descubren que una extraña amenaza que adquiere diferentes formas habita en el subsuelo del pueblo.