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Un estudiante de secundaria que fue abandonado por sus padres cuando era niño, dejándolo a cargo de su tío Ben (Martin Sheen) y su tía May (Sally Field). Como la mayoría de los adolescentes de su edad, Peter trata de averiguar quién es y qué quiere llegar a ser. Peter también está encontrando su camino con su primer amor de secundaria, Gwen Stacy (Emma Stone), y juntos luchan por su amor con compromiso. Cuando Peter descubre un misterioso maletín que perteneció a su padre, comienza la búsqueda para entender la desaparición de sus padres, una búsqueda que le lleva directamente a Oscorp, el laboratorio del Dr Curt Connors (Rhys Ifans), ex-compañero de trabajo de su padre. Mientras Spider-Man se encuentra en plena colisión con el alter-ego de Connors, el Lagarto, Peter hará elecciones que alterarán sus opciones para usar sus poderes y darán forma a un destino héroico.

Peter Parker lleva una vida muy ocupada, compaginando su tiempo entre su papel como Spider-Man, acabando con los malos, y en el instituto con la persona a la que quiere, Gwen. Peter no ve el momento de graduarse. No ha olvidado la promesa que le hizo al padre de Gwen de protegerla, manteniéndose lejos de ella, pero es una promesa que simplemente no puede cumplir. Las cosas cambiarán para Peter cuando aparece un nuevo villano, Electro, y un viejo amigo, Harry Osborn, regresa, al tiempo que descubre nuevas pistas sobre su pasado.

Doug Kinney tiene un serio problema: no dispone de tiempo suficiente para dedicarse a su trabajo, a su esposa, a su hija e, incluso, a sí mismo. Conciliar su vida personal y profesional se ha transformado en algo imposible. Un experto en genética, el doctor Owen Leeds, le ofrecerá la solución definitiva a su problema: la clonación.

Un enfermero introvertido (Tim Roth) y con tendencia a la depresión se dedica a ayudar a pacientes terminales, al tiempo que trata de retomar la relación con la familia que abandonó.