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Adaptación de los famosos cómics de Las Tortugas Ninja, que relata cómo cuatro tortugas se convierten en criaturas bípedas. Desde pequeños, fueron entrenados por la rata Ninja, Splinter, y fueron nombrados de acuerdo con los pintores del Renacimiento: Raphael, Michelangelo, Donatello y Leonardo. Cuando terminan su entrenamiento, emergen de las alcantarillas y entran al extraño mundo de los humanos.

Frank Detorri (Bill Murray) no goza de buena salud. Se alimenta de comida basura, no hace ejercicio y trata a su cuerpo de todas formas menos como si fuera su templo. Esta forma tan poco sana de afrontar la vida hace que el interior del cuerpo de Frank sea un campo de batalla en el que se enzarzan las bacterias. El día en que consume un huevo duro que recoge del suelo, descubrimos que dentro de Frank se esconde una ciudad orgánica llena de vida y de pequeños personajes que imitan la vida humana. Cuando una enfermedad desconocida y letal infecta a Frank, el poco ortodoxo agente Osmosis Jones (Chris Rock) es mandado a investigarlo junto a la pastilla Drixenol (David Hyde Pierce). Después de una lucha constante de bacterias y glóbulos blancos el cuerpo se recupera y Frank se da cuenta de que estaba maltratandolo.