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Sidney Prescott, una adolescente de la pequeña comunidad de Woodsboro, se convierte en el objetivo de un misterioso asesino en serie. Una reportera de un canal de noticias, Gale Weathers, que cubrió el asesinato un año atrás de la madre de Sidney, cubre ahora estos asesinatos, además ha escrito un libro en el que defiende al supuesto asesino de Maureen, Cotton Weary, que va a ir a la cámara de gas, alegando que cayó en una trampa, lo que hace reavivar la polémica. Los crímenes dejan de ser aislados y continúan los asesinatos. Ahora Sidney, su novio y sus amigos están en peligro, ya que el asesino quiere revivir lo sucedido un año atrás con Maureen Prescott, pero esta vez con su hija.

Regan es una niña de doce años víctima de fenómenos paranormales como la levitación o la manifestación de una fuerza sobrehumana. Su madre, aterrorizada, tras someter a su hija a múltiples análisis médicos que no ofrecen ningún resultado, acude a un sacerdote con estudios de psiquiatría. Éste está convencido de que el mal no es físico sino espiritual, es decir, que la niña es víctima de una posesión diabólica. Por eso, con la ayuda de otro sacerdote decide practicar un exorcismo.

El padre Lamont es el encargado de investigar la muerte del padre Merrin y la causa de la posesión diabólica de la joven Regan. Lamont viajará a África para investigar otro caso de posesión demoníaca. Cuando regresa a Nueva York, Regan está nuevamente poseida pero, en esta ocasión, por la máquina hipnótica del doctor Gene Tuskin.