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Manhattan, Nueva York. Después de casi treinta años sin saber de ellos, los fantasmas y demonios se han vuelto a escapar de los infiernos para destruir la ciudad. Esta vez un nuevo equipo de Cazafantasmas, formado por un grupo de cuatro mujeres, está dispuesto a terminar con cualquier amenaza espectral.

Los Drs. Venkman, Stantz y Epengler, son tres doctores en parapsicología que se quedan sin empleo tras quedar excluidos de una beca universitaria de investigación. Entonces deciden formar la empresa "Los Cazafantasmas", dedicada a limpiar Nueva York de ectoplasmas. El aumento repentino de apariciones espectrales en la Gran Manzana será el presagio de la llegada de un peligroso y poderoso demonio.

Los juguetes de Andy, un niño de seis años, temen que haya llegado su hora y que un nuevo regalo de cumpleaños les sustituya en el corazón de su dueño. Woody, un vaquero que ha sido hasta ahora el juguete favorito de Andy, trata de tranquilizarlos hasta que aparece Buzz Lightyear, un héroe espacial dotado de todo tipo de avances tecnológicos. Woody es relegado a un segundo plano., pero su constante rivalidad se transformará en una gran amistad cuando ambos se pierden en la ciudad sin saber cómo volver a casa.

Woody siempre ha tenido claro cuál es su labor en el mundo y cuál es su prioridad: cuidar a su dueño, ya sea Andy o Bonnie. Sin embargo, Woody descubrirá lo grande que puede ser el mundo para un juguete cuando Forky se convierta en su nuevo compañero de habitación. Los juguetes se embarcarán en una aventura de la que no se olvidarán jamás.

Cuando Andy se va de campamento dejando solos a los juguetes, Al McWhiggin, un compulsivo coleccionista de juguetes valiosos, secuestra a Woody. Buzz Lightyear y el resto de los juguetes de Andy deberán actuar con rapidez para rescatarlo, poniéndose al frente de una operación de rescate durante la cual se enfrentarán a múltiples peligros y divertidas situaciones.

Han pasado cinco años desde que los Cazafantasmas entraron por última vez en acción. El doctor Peter Venkman, notable parapsicólogo de persuasivos encantos, ha quedado relegado a maestro de ceremonias de un programa de televisión donde se discuten fenómenos psíquicos. Ray Stantz y su colega Winston Zeddemore se ganan la vida entreteniendo a niños en fiestas infantiles, y el mago tecnológico Egon Spengler continúa sus investigaciones sobre los efectos de las emociones humanas en el campo de energía psicomagnética. La relación de Dana Barrett con Venkman se disolvió; ella se casó con otro hombre y tuvo un hijo, pero el matrimonio fracasó. Ahora Dana vive sola en Nueva York, criando a Oscar, su bebé de ocho meses, y trabajando como restauradora de cuadros en el Museo de arte de Manhattan, junto a un excéntrico experto en pinturas del periodo romántico, Janosz Poha. Todo parece normal hasta que el cochecito de Oscar rueda por sí solo y se mete entre el peligroso tráfico de la ciudad.

Andie Walsh, una buena estudiante de clase humilde que vive con su padre desempleado, se enamora de Blaine, un chico guapo y sensible de buena familia. Sus sentimientos son correspondidos, pero a su alrededor la gente hará lo imposible para que su relación no funcione.