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Alex, Marty, Melman, Gloria, el rey Julien, Maurice, los pingüinos y los chimpancés se encuentran abandonados en las remotas playas de Madagascar. Para superar este obstáculo, los neoyorquinos han ideado un plan tan loco que puede que funcione. Con precisión militar, los pingüinos han reparado (bueno, casi) un viejo aeroplano accidentado. Una vez que despega el primer vuelo de la compañía Aerolíneas Pingüino, la insólita tripulación consigue permanecer en vuelo el tiempo suficiente como para llegar al lugar más salvaje de todos: las inmensas llanuras africanas, en donde los miembros de nuestro grupo de animales criados en el zoo de Nueva York se encontrarán por primera vez con miembros de su especie. África parece un sitio genial, pero… ¿es mejor que su hogar en Central Park?

La historia versa sobre un travieso perro de raza Gran Danés que vive con la familia Winslow. Este perro apareció después en varios episodios animados de 'Heathcliff' (Isidoro) y 'Garfield and Friends'. La película mostrará cómo Marmaduke se encuentra tras mudarse de domicilio en medio de una lucha por el territorio entre chuchos callejeros y perros con Pedigree, además de que intentará conquistar a la perra de sus sueños