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Durante sus vacaciones en Los Ángeles, Walter, el fan número uno de los Teleñecos, y sus amigos Gary (Jason Segel) y Mary (Amy Adams) descubren que el petrolero Tex Richman (Chris Cooper) planea demoler el Teatro de los Teleñecos para perforar el solar y extraer el petróleo que se halla debajo. Para montar el Show más espectacular de los Teleñecos y recaudar los 10 millones de dólares necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary buscan a la Rana Gustavo y a los Teleñecos: Fozzie trabaja en un casino de Reno con la banda de los Moopets, Peggy trabaja para Vogue como una diseñadora de tallas grandes, Animal ha ingresado en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira, y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería.

Los Muppets regresan a la gran pantalla otra vez, para cautivar de nuevo a los más pequeños. En esta segunda entrega, el caos sigue a los Muppets a cualquier lugar donde vayan, hasta que sin quererlo, se ven envueltos en un gran enredo con un grupo de malhechores dirigido por Constantine, al que llaman el 'Delincuente número uno del mundo' quien tiene un gran parecido con Kermit y su miedoso y cobarde aliado Dominic, (al que llaman 'Número dos'), interpretado por Ricky Gervais

Con la ayuda de su amigo Rizzo, Gonzo busca a su verdadera familia y descubre que sus parientes son en realidad alienígenas de un lejano planeta. Tras anunciar en el programa de Piggy, "Ovnimanía", que es una prueba viviente de que no estamos solos en el universo, Gonzo es perseguido por K. Edgar Singer, un paranoico agente del gobierno; pero, además, debe decidir entre embarcarse en la nave nodriza y reunirse con su familia o quedarse en la Tierra con los amigos a quien conoce y quiere.

Gonzo tiene problemas con el envío de su carta a Santa Claus y pide a sus amigos que le acompañen al Polo Norte a visitarle.