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Buster Moon y sus amigos deben persuadir a la estrella del rock Clay Calloway para que se una a ellos en el estreno de un nuevo espectáculo.

Buster es un koala que posee y dirige un gran teatro que está pasando por un momento muy delicado. Para arreglar la situación y recuperar la gloria perdida, organizará el concurso de canto más grande del mundo, que atrae a multitud de animales que buscan convertirse en estrellas. Entre ellos encontramos a un bromista y arrogante ratón, una elefanta adolescente que tiene pánico escénico, una cerda que padece estrés debido a su camada de 25 lechones, un joven gorila proveniente de una familia de gánsteres y una puercoespín que tiene su propia banda de rock alternativo.

Cuando la californiana Susan Murphy es golpeada accidentalmente por un meteorito lleno de mugre espacial en el día de su boda, crece misteriosamente hasta alcanzar más de 15 metros de altura. Los militares entran en acción y Susan es capturada y llevada a unas instalaciones gubernamentales secretas. Allí, la rebautizan como Genórmica y la retienen junto a un variopinto grupo de monstruos: el doctor Cucaracha, brillante pero con cabeza de insecto, el bravucón mitad mono mitad pez, el Eslabón Perdido, el gelatinoso e indestructible B.O.B., y la larva de más de 100 metros llamada Insectosaurio. Sin embargo, su confinamiento se acaba cuando un misterioso robot alienígena aterriza y empieza a arrasarlo todo. En un momento de desesperación, al Presidente le convencen de que reclute al abigarrado grupo de monstruos para luchar contra los alienígenas y salvar al mundo de la destrucción inminente.

Cuando el pequeño cisne Louie sale del cascarón, pronto se perciben de que no puede hablar, lo cual es motivo de disgusto para su irascible padre y su dulce madre. El tiempo pasa y Louie se enamora de Serena, pero no tiene forma de decirle lo que siente. Deprimido, Louie vuela lejos y conoce a un niño llamado Sam, que se da cuenta de que tiene un problema y con la ayuda de su profesora, la señora Hammerbotham, le enseñará a leer y escribir.